Член РКП(б) с 1918 года (с рекомендацией А. В. Луначарского), в том же году заявил о выходе из партии, открытым письмом в «Киногазете», объясняя, что ему не по пути с советской властью и её комиссарами, однако в конце того же года оказывается в занятом германскими войсками Киеве в составе советской дипломатической миссии.

В начале 1918 года возглавлял группу кинохроники Наркомата просвещения. С 1919 года служил в Красной Армии, сотрудничал в одесских газетах и в киевской армейской газете «Красная Армия». С 1920 года работал в отделе печати Наркомата иностранных дел. Специальный корреспондент ряда периодических изданий, в том числе газеты «Правда» (1922—1938). Много работал в жанре политического фельетона. Часто выступал с сатирическими материалами и был самым известным журналистом СССР.

Инициатор возобновления издания и редактор журнала «Огонёк», один из основателей и редактор журнала «За рубежом», член редколлегии «Правды», инициатор создания журналов «За рулём» и «Советское фото». Руководитель основанного им самим «Журнально-газетного объединения», — первоначально, до реорганизации в 1931 году, — акционерного общества «Огонёк», существовавшего с 1925-го по 1938 годы. Сотрудник сатирического журнала «Бегемот». С 1934-го по 1938 годы занимал пост главного редактора сатирического журнала «Крокодил».

Создатель и бессменный главный редактор юмористического журнала «Чудак», в котором вёл постоянную рубрику «Календарь Чудака». В бытность редактором «Огонька» (1927) придумал и реализовал практически уникальный литературный проект — создание коллективного романа-буриме «Большие пожары». 25 писателей и журналистов (в том числе и сам Кольцов) последовательно пишут по одной главе, которые тут же печатаются в журнале. Роман получился интересный, однако, для того исторического периода нежизнеспособный[источник не указан 1175 дней]. Нетрудно догадаться, что в случае ареста хотя бы одного участника роман издаваться не будет.

Репрессировано оказалось шестеро, поэтому отдельной книгой «Большие пожары» вышли только в 2009 году. Руководитель иностранного отдела в СП СССР. Посетил многие страны мира, из них некоторые — нелегально. Делегат международных конгрессов в защиту культуры в Париже (1935) и в Барселоне (1937, руководитель советской делегации). С 1938 — депутат Верховного Совета РСФСР. В этом же году избран членом-корреспондентом АН СССР. Кольцов написал около 2000 газетных статей на актуальные темы внутренней и внешней политики. С 1928 по 1936 трижды выходили многотомные собрания его сочинений. Во время Гражданской войны 1936—1939 годов был направлен в Испанию как корреспондент «Правды» и одновременно негласный политический представитель властей СССР при республиканском правительстве.

В Испании активно участвовал в событиях, как организатор сопротивления мятежникам. Испанские газетные репортажи послужили основой книги «Испанский дневник» (1938), где о легальной части своей работы Кольцов рассказал от первого лица, а о тайной — как о деятельности мексиканского коммуниста Мигеля Мартинеса. Проводя линию Сталина в международном рабочем движении, в публикациях дискредитировал «троцкистов», обвиняя их в том числе в том, что они находятся на службе у Фаланги и фашизма. В романе Э. Хемингуэя «По ком звонит колокол» М. Кольцов выведен под именем Каркова. В 1938 году был отозван из Испании и в ночь с 12 на 13 декабря того же года арестован в редакции газеты «Правда». Жена наркома Ежова — Евгения была редактором «Иллюстрированной газеты», и Кольцов, как член редколлегии и часто главный редактор «Правды», встречался с ней. Однажды нарком

Ежов даже принимал Кольцова вместе с Бабелем на своей даче. На очной ставке с Кольцовым теперь уже бывший нарком Ежов показал: «Я понял, что Ежова связана с Кольцовым по шпионской работе в пользу Англии». Как и другие, Кольцов не выдержал пыток и сам оговорил более семидесяти участников «заговора». «Мне были известны некоторые политические настроения Кольцова, его морально-бытовое разложение», — отмечала журналистка Ольга Войтинская в своём письме к Сталину в январе 1939 года. 1 февраля 1940 года Кольцов был приговорён к смертной казни по обвинению в шпионаже. Некоторым исследователям эта акция Сталина кажется непостижимой, поскольку Кольцов, по их мнению, фанатично верил Сталину.

Весьма вероятно, что Кольцов был устранён как свидетель тайных операций НКВД в Испании — непосредственной причиной ареста послужило письмо Сталину генерального секретаря интербригад в Испании Андре Марти, который обвинял Кольцова в связях с ПОУМ и, косвенно, в шпионаже. Мог сказаться опубликованный в начале 1920-х годов темпераментный очерк о Льве Троцком. Об этой версии пишет в своих воспоминаниях Борис Ефимов, брат М. Кольцова.

По официальной версии М. Кольцов расстрелян в феврале 1940 года; в справочниках 1960—1970-х годов указывались 1938 и 1942 годы. В 1954 году реабилитирован. С 1956 года произведения М. Кольцова вновь широко издавались в СССР. Многие статьи и фельетоны 1920-х годов остаются непереизданными.